隨著2023年大量ADC項目實現(xiàn)出海，成就了資本寒冬之下的中國奇跡，隱藏背后的CDMO們也迎來了新的發(fā)展機遇。雖然市場上充斥著幾十家生物藥CDMO，而化學(xué)CDMO更是數(shù)不勝數(shù)，但能夠?qū)烧哂袡C結(jié)合在一起，從而有能力承接ADC項目的CDMO卻是為數(shù)不多，有一定完整申報項目經(jīng)驗的更是稀缺資源。于是，又有多家CDMO開始布局這一領(lǐng)域，以期在變成紅海之前就能占據(jù)一席之地。
既然是偶聯(lián)藥物，那么CDMO的偶聯(lián)能力是基本要素，而且應(yīng)當(dāng)是擁有中試規(guī)模偶聯(lián)能力。本文就此盤點布局ADC的CDMO企業(yè)。
先行者
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在企業(yè)家的高瞻遠(yuǎn)矚和創(chuàng)業(yè)魄力的加持之下，這些企業(yè)在行業(yè)風(fēng)口來臨前就早早布局了ADC賽道。哪怕這先行一步只是三五年，恰好踩準(zhǔn)了ADC發(fā)展的高光時刻，也就足以占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢。以下先行者在項目經(jīng)驗、業(yè)績表現(xiàn)都處于前列，從而成為眾多ADC項目biotech的首選CDMO，進(jìn)一步幫助積累項目經(jīng)驗，提升業(yè)績表現(xiàn)，也就進(jìn)入了良性循環(huán)。
藥明合聯(lián)
2023年11月17日，作為全球唯一專注于偶聯(lián)藥物一體化一站式服務(wù)的CDMO，藥明合聯(lián)在港股掛牌上市。此時距離這一藥明系新成員正式成立不足三年時間。脫胎于藥明生物，藥明合聯(lián)的歷史最早可以追溯到2013年，當(dāng)時是藥明生物內(nèi)部的一個ADC研發(fā)生產(chǎn)業(yè)務(wù)單元。
基于營業(yè)收入，藥明合聯(lián)目前是全球第二大ADC等生物偶聯(lián)藥物的CDMO。2023年上半年營收為9.93億元，毛利為2.29億元，利潤為1.77億元。2024 年2 月1 日，藥明合聯(lián)發(fā)布正面盈利預(yù)告，公司預(yù)計2023 年銷售收入增長超過100%，凈利潤增長超過80%，經(jīng)調(diào)整凈利潤增長超過100%。表現(xiàn)出強勁增長勢頭，可以說又是一個藥明奇跡。
截止2023年6月30日，公司有11個進(jìn)行中的整體項目，提交了47個ADC項目的IND申請，一共執(zhí)行350個發(fā)現(xiàn)項目。
其實，藥明合聯(lián)正式亮相的時間很短。2021年3月30日，藥明生物發(fā)布公告計劃與合全藥業(yè)成立合資公司藥明合聯(lián)，并于5月14日正式成立，緊接著在7月19日開業(yè)。
成立之初，公司有三個基地位于無錫、上海及常州，分別用于偶聯(lián)原液和制劑生產(chǎn)，生物偶聯(lián)藥物發(fā)現(xiàn)及工藝開發(fā)，以及開發(fā)生產(chǎn)linker-payload，也就是說分別是GMP偶聯(lián)大生產(chǎn)、非GMP中試車間以及化學(xué)生產(chǎn)。三地相距不過200公里，相當(dāng)于兩小時車程，有利于工藝轉(zhuǎn)移和樣品運輸。
至于抗體部分，公司原先設(shè)想是利用藥明生物的巨大產(chǎn)能和豐富經(jīng)驗。但是隨著藥明合聯(lián)獨立以及在港股上市，已經(jīng)脫離藥明生物體系，換句話說兩家公司是不同的質(zhì)量管理體系。這在目前國內(nèi)監(jiān)管環(huán)境下是存在巨大缺陷的，即生物藥上市申請和商業(yè)化是不允許分段生產(chǎn)。好在2023年9月，原本就具備偶聯(lián)原液和制劑生產(chǎn)能力的無錫基地增加了抗體生產(chǎn)能力，這樣就能在先決條件上符合國內(nèi)監(jiān)管要求了。不過，如果在這兩年時間里有客戶有三期臨床樣品生產(chǎn)和上市申請的安排，就不得不耽擱下來了。
此外，藥明合聯(lián)還計劃在無錫基地運營linker-payload的開發(fā)和生產(chǎn)設(shè)施。如此一來，無錫基地就擁有了ADC的完整生產(chǎn)能力，就這一點而言便可以碾壓一切對手。不過，既然是獨立運營了，那么除了偶聯(lián)平臺之外，抗體部分以及l(fā)inker-payload就有可能與兩家母公司存在業(yè)務(wù)競爭了。這就看藥明系內(nèi)部如何協(xié)調(diào)資源了。
邁百瑞
母公司榮昌生物擁有第一個批準(zhǔn)上市的國產(chǎn)ADC，這是邁百瑞有別于其他家所特有的得天獨道的優(yōu)勢，即便是RC48的商業(yè)化生產(chǎn)最終并未落地邁百瑞。不過，這并不妨礙邁百瑞在一眾生物藥CDMO同行中是最早一家打出ADC特色業(yè)務(wù)，由此也帶來很多ADC項目。
截止2022年底，公司累計承接了143個ADC項目，占比近一半，其中就包括國內(nèi)第一個ADC新藥。從項目經(jīng)驗來說，在國內(nèi)屬于領(lǐng)先地位。
2022年，公司整體收入突破5億元人民幣，絕大部分來自于CDMO服務(wù)。但到了2023年出現(xiàn)下滑趨勢，在上半年整體收入也就是剛好超過2億元人民幣。不過從項目類型來看，ADC項目已經(jīng)突破一半。一方面是公司的業(yè)務(wù)定位逐步進(jìn)入收獲期，另一方面也反映了市場熱點的變化，公司早期的業(yè)務(wù)定位也順應(yīng)了市場發(fā)展趨勢。
現(xiàn)在對于邁百瑞來說最大的事情莫過于IPO何時可以實現(xiàn)。早在2023年6月就已經(jīng)通過上市委會議，但遲遲未能提交注冊，其中緣由不得而知。但是，正所謂夜長夢多，拖得越久就越不利，尤其是2023年的業(yè)績大概率是低于2022年，而且2024年是否迎來反彈，估計心里也都是沒有底的。加之，現(xiàn)在IPO審核是收緊的，一旦沒有充足理由證明業(yè)績持續(xù)成長性，上市之路是蒙受陰影的。
東曜藥業(yè)
這家公司的厲害之處就在于能夠認(rèn)清行業(yè)和市場形勢，領(lǐng)先眾多公司實現(xiàn)業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)型并向行業(yè)凸顯出自己的優(yōu)勢業(yè)務(wù)
。東曜藥業(yè)曾開發(fā)TAA013，這是一種含有曲妥珠單抗及美坦新（曲妥珠單抗-MCC-DM1）的ADC，旨在成為Kadcyla的仿制產(chǎn)品。不過，東曜藥業(yè)在2023年3月宣布終止該產(chǎn)品的臨床開發(fā)。當(dāng)時，已經(jīng)啟動III期臨床試驗并完成全部患者入組。之所以選擇放棄該產(chǎn)品，主要基于三點考慮，其一是公司在2021年宣布全面轉(zhuǎn)型CDMO，尤其是主打ADC產(chǎn)品；其二是隨著DS-8201的橫空問世，Kadcyla的市場預(yù)期會被大量蠶食，作為一款仿制產(chǎn)品的市場前景同樣暗淡。其三，公司承受巨大資金壓力，當(dāng)前最重要的任務(wù)是開源節(jié)流，實現(xiàn)生存下去。因此，公司如果進(jìn)一步投入資源完成臨床試驗并申請上市，顯得不合時宜，也就只好忍痛放棄。
公司做出這樣的抉擇必然是經(jīng)過是深思熟慮。但反過來說，既然公司是決定轉(zhuǎn)型為一家以ADC為特色的CDMO企業(yè)，如果能堅持做完這個產(chǎn)品，就可以收獲BLA經(jīng)驗，驗證其完整的ADC生產(chǎn)能力和質(zhì)量體系，或許還能憑借這一點更加毫無爭議地占領(lǐng)這一細(xì)分賽道的高地。不過這也是旁觀者事后的一家之言，決策沒有對錯，只能找當(dāng)下最合適自己的最優(yōu)解。
東曜藥業(yè)擁有抗體、偶聯(lián)和灌裝生產(chǎn)能力，而在linker-payload方面則是選擇尋找合作伙伴。早在2021年是與同在蘇州的博瑞生物搭檔。到了2023年則找來了皓元醫(yī)藥，不過后者也在重慶開工建設(shè)ADC生產(chǎn)線了，后文會另行討論。
從生物切入
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生物藥CDMO進(jìn)入ADC領(lǐng)域是通常的做法，畢竟ADC也是按照生物藥管理的，對無菌要求高。而且，抗體藥部分的生產(chǎn)規(guī)模較大，而小分子部分可以當(dāng)做原材料，外購即可。ADC偶聯(lián)部分的產(chǎn)能需求，相比抗體藥而言顯著下降，有一種降維打擊的感覺。當(dāng)然，實際運營過程中，ADC也有其特殊之處，絕非易事。
臻格生物
臻格生物成立于2017年末，屬于生物藥CDMO如雨后春筍般集中誕生的年代。公司也是較早就意圖布局ADC領(lǐng)域。為了解決化學(xué)部分的供應(yīng)問題，就從一開始選擇與皓元建立合資公司。臻皓就在2020年6月注冊成立，由臻格生物作為大股東承擔(dān)日常運營。不過，合作時間并不長，雙方在2023年1月正式分道揚鑣。臻格生物獨立開展ADC的CDMO業(yè)務(wù)。而皓元則是另一個故事，后文再說。
臻格生物從最初配備了完整的抗體藥生產(chǎn)設(shè)施，在偶聯(lián)能力方面，ADC原液車間具有臨床及商業(yè)化兩條產(chǎn)線，配置了從50L-200L規(guī)模的Pall和Merck的偶聯(lián)反應(yīng)器各一套，商業(yè)化產(chǎn)線正在配置500L偶聯(lián)反應(yīng)器。ADC制劑灌裝聯(lián)動線配備了OEB-5級別的隔離器系統(tǒng)。2023年9月宣布ADC制劑車間第一批制劑成品完成凍干操作，這標(biāo)志著臻格生物ADC業(yè)務(wù)板塊打通了從研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的全流程。ADC研發(fā)中心早研團隊已交付客戶約一千個涵蓋各種偶聯(lián)方式的ADC樣品。
夏爾巴生物
雖然系出名門，但從成立之初，夏爾巴就引起業(yè)內(nèi)的熱議。如何在母公司和客戶之間建立起牢固的防火墻是大家都關(guān)注的問題。當(dāng)然，這也是這類企業(yè)共同面臨的考題。信達(dá)生物本身就有豐富的管線，如何從一開始就避免靶點沖突？真的能做到靶點排他嗎？都是需要夏爾巴采取行動說服客戶的關(guān)鍵問題。
當(dāng)然，夏爾巴還是有很多優(yōu)勢的。首先，依靠信達(dá)生物輸送的項目足以將團隊經(jīng)驗培養(yǎng)成熟，而且這些經(jīng)驗不僅僅是技術(shù)上，也包括作為一家biotech如何一步步經(jīng)營新藥研發(fā)項目從早期到臨床最終實現(xiàn)商業(yè)化的寶貴經(jīng)驗。
2023年7月，夏爾巴位于蘇州的ADC中試車間竣工投產(chǎn)。位于杭州的ADC商業(yè)化生產(chǎn)大樓，預(yù)計在2024年下半年投入使用。杭州工廠將配備100L和1000L生物偶聯(lián)反應(yīng)器，以及抗體生產(chǎn)和灌裝生產(chǎn)能力，成為ADC一體化生產(chǎn)平臺。
澳斯康
澳斯康也是一家十分有話題的公司。從最開始的培養(yǎng)基業(yè)務(wù)已經(jīng)逐漸成熟，而CDMO業(yè)務(wù)也在逐步成長。尤其是在新冠疫情期間，康希諾給予的大訂單讓公司大賺一筆之后，也經(jīng)歷著后新冠時代業(yè)績急劇下滑的窘迫，不得不在2024年開年便忍痛撤回IPO申請。
不過，也是有好消息的。2023年夏天，位于上海臨港的ADC研發(fā)和生產(chǎn)基地正式投入使用。該生產(chǎn)基地?fù)碛卸鄺l50L、200L、500L、2000L裸抗生產(chǎn)線，50L、200L、500L一次性/玻璃/不銹鋼偶聯(lián)反應(yīng)釜，以及ADC成品灌裝線，裸抗/ADC原液/ADC制劑三個GMP車間均位于同一生產(chǎn)場地，規(guī)避ADC藥物分段生產(chǎn)的申報注冊風(fēng)險。根據(jù)澳斯康IPO問詢回復(fù)所披露的信息，2022年在執(zhí)行4個ADC項目，合同金額5200萬元。也是在逐步積累項目經(jīng)驗。
皓陽生物
位于杭州臨平的皓陽生物，這些年來一直穩(wěn)扎穩(wěn)打，以細(xì)胞株開發(fā)為主打業(yè)務(wù)，建立了良好的口碑?？贵w藥工藝開發(fā)、臨床樣品生產(chǎn)也在順利擴大中，在建6*2000L規(guī)?？贵w商業(yè)化生產(chǎn)線預(yù)計在2024年投入使用。
公司也適時進(jìn)入ADC領(lǐng)域已經(jīng)積累了豐富的早期開發(fā)和樣品供應(yīng)經(jīng)驗。2023年一共交付了350個ADC開發(fā)項目。中試生產(chǎn)基地建有完善的250L/500L規(guī)?？贵w原液和成品GMP生產(chǎn)線和100L規(guī)模ADC原液GMP生產(chǎn)線。同時，公司在建500 L規(guī)模的ADC商業(yè)化生產(chǎn)線計劃在2024年投入使用。
智享生物
從蘇州主城區(qū)搬遷至常熟市的智享生物，如同鯰魚一般攪動著生物藥CDMO市場，以其價格策略吸引了眾多客戶，也引發(fā)了不少熱議。在ADC方面也有成功完成IND申報案例。
從化學(xué)切入
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從化學(xué)起家延伸到生物藥領(lǐng)域，有其獨到之處，那就是從linker-payload開始就建立起了一定客戶基礎(chǔ)，而且相比原本的生物藥CDMO，更容易做到一體化。一般來說，生物藥CDMO不會布局化學(xué)板塊，畢竟這是新的領(lǐng)域，而且也不具備任何優(yōu)勢。反而化學(xué)本身就已經(jīng)為ADC客戶提供linker-payload服務(wù)，加上新建設(shè)的生物藥設(shè)施，從而實現(xiàn)antibody-linker-payload完整鏈條，更是可以在業(yè)務(wù)上打出組合拳，以linker-payload的供應(yīng)和質(zhì)量打動客戶。從現(xiàn)在來看，antibody部分已經(jīng)十分成熟，ADC的重難點和競爭點反而是linker-payload的研發(fā)。
聯(lián)寧生物
最初作為Sorrento Therapeutics在中國的化學(xué)研發(fā)中心，聯(lián)寧生物也算是ADC研發(fā)服務(wù)領(lǐng)域的老江湖了，長期以來都是專注于偶聯(lián)技術(shù)和linker-payload的開發(fā)，已有10個linker-payload產(chǎn)品完成美國DMF備案，也可以提供ADC的早期樣品。
為了順應(yīng)市場發(fā)展需要，聯(lián)寧生物在2022年12月開工建設(shè)偶聯(lián)生產(chǎn)設(shè)施，包括兩條偶聯(lián)生產(chǎn)線、完整的QC檢測實驗室，以及配套的制劑、抗體、偶聯(lián)研發(fā)實驗室和用于質(zhì)量研究的分析實驗室等。就此打造涵蓋抗體、linker-payload與偶聯(lián)生產(chǎn)、灌裝及商業(yè)化產(chǎn)線的ADC全產(chǎn)業(yè)鏈服務(wù)體系。
凱萊英生物
在眾多從化學(xué)端進(jìn)入ADC領(lǐng)域的CDMO中，凱萊英是大踏步走在了前頭。其實，凱萊英早些年就在上海金山建設(shè)了抗體藥生產(chǎn)線，只是在業(yè)內(nèi)并未引起多大注意，可以說是錯過了之前的一波生物藥CDMO的市場機遇。從之前高瓴資本投資建設(shè)凱萊英生物的公告中可以看到，凱萊英金山工廠業(yè)務(wù)稀少，但好在能夠運營起來了。更重要的是，凱萊英結(jié)合自身強大的化學(xué)實力，又敏銳地發(fā)現(xiàn)了ADC的研發(fā)熱點，及時并順利切入ADC的CDMO領(lǐng)域。
借助linker-payload的研發(fā)生產(chǎn)服務(wù)所建立起來的良好口碑，可以有效引流部分客戶，從而體現(xiàn)出強大的集團作戰(zhàn)實力。就這一點而言，凱萊英生物相比其他從化學(xué)切入的CDMO已經(jīng)領(lǐng)先一個身位了。
博騰
在化學(xué)CDMO領(lǐng)域，博騰與凱萊英屬于伯仲之間。而在化學(xué)之外的布局，兩家卻有不同策略。博騰選擇的生物藥方向是CGT，目的是為了避開已經(jīng)一片紅海的抗體藥領(lǐng)域。從之前來看，博騰的這一選擇相較于凱萊英而言是更加明智的。然而，時過境遷。隨著ADC研發(fā)井噴，抗體藥生產(chǎn)能力又成為進(jìn)入這一賽道的標(biāo)配。于是，博騰又不得不將抗體藥的產(chǎn)能建設(shè)重新擺上議程。
先是在2023年9月，啟用了位于上海外高橋的ADC研發(fā)中心，可以提供早期樣品。具體功能包括抗體原液工藝開發(fā)中心、ADC偶聯(lián)工藝開發(fā)中心、抗體和ADC制劑工藝中心、質(zhì)量研究和檢測中心等。緊接著在2024年1月，一紙公示也宣告在總部重慶開工建設(shè)ADC商業(yè)化平臺，總投資10.8億元。
重慶ADC商業(yè)化基地將新建2條抗體原液生產(chǎn)線，1條抗體制劑灌裝線和1條全自動包裝線，以及2條50~500L規(guī)模的ADC偶聯(lián)生產(chǎn)線、1條ADC偶聯(lián)制劑灌裝線和1條全自動包裝線，實現(xiàn)年產(chǎn)ADC偶聯(lián)制劑成品220萬瓶。預(yù)計在2026年投產(chǎn)。
皓元醫(yī)藥
在與臻格分道揚鑣之后選擇與東曜藥業(yè)建立合作的皓元，其最大的優(yōu)勢就在于具有豐富經(jīng)驗linker-payload研發(fā)供應(yīng)能力，尤其是助力第一個國產(chǎn)ADC上市的成功經(jīng)驗，在當(dāng)下ADC研發(fā)火熱的市場環(huán)境下牢牢建立起先發(fā)優(yōu)勢。
當(dāng)然，皓元也并不滿足于僅僅是在化學(xué)部分賺錢。在與先前的臻格還是現(xiàn)在的東曜的合作過程中，也讓其深刻認(rèn)識到擁有抗體藥生產(chǎn)能力，從而具備ADC完整開發(fā)生產(chǎn)能力的重要性。于是，在2023年9月，皓元計劃投入10億元，入駐重慶國際生物城建設(shè)ADC生產(chǎn)基地，包含建設(shè)抗體200L、500L、2000L生產(chǎn)線，液體制劑灌裝線1條，凍干制劑2條，以及偶聯(lián)200L產(chǎn)線1條等。
不過，皓元選擇遙遠(yuǎn)的大西南是令人詫異的?？v觀上述同行，除了邁百瑞位于煙臺，那是因為與母公司榮昌生物息息相關(guān)，以及博騰是因為大本營就在重慶。皓元將未來重點發(fā)展業(yè)務(wù)放在重慶，放棄公認(rèn)的ADC研發(fā)高地長三角，同時也是公司總部所在地，唯一能合理解釋的理由就是當(dāng)?shù)貓@區(qū)給與了非常優(yōu)惠的政策支持。但與客戶的溝通成本，以及招攬優(yōu)秀人才，都是未來更大的考驗。
而對于當(dāng)?shù)貓@區(qū)來說，希望能夠在博騰和皓元的推動下，塑造生物醫(yī)藥行業(yè)的重慶名片。以ADC為切入口，也不失為一種彎道超車的上佳選擇。
除了上述專注于ADC的CDMO之外，還有兩家biotech也十分活躍，與上述企業(yè)保持頻繁互動。包括啟德生物與藥明合聯(lián)、夏爾巴、澳斯康和智享生物建立合作，提供其偶聯(lián)技術(shù)平臺；而巖唐生物則與臻格和皓陽就糖定點偶聯(lián)技術(shù)建立合作。
在去年ADC紛紛出海的大背景下，國內(nèi)ADC研發(fā)在寒冬之中迎來一波熱潮。2024年龍年新春一過，就有許多以ADC為主題的會議論壇聚攏人氣。作為ADC生態(tài)鏈重要環(huán)節(jié)的CDMO，也必然要在這一場盛宴之中，力爭分得一杯羹。
而在這場競爭中，選手們之間的差距并非遙不可及，都還是起跑階段。因為無論是先行者還是后來者，普遍也都是這幾年才開始布局這一領(lǐng)域。后來者有些是從生物端切入，有些是從化學(xué)端切入，都并不是完全從頭開始的，在各自原先的領(lǐng)域還是有一定儲備基礎(chǔ)的。可以說各有優(yōu)勢，至于如何勝出，就看各家如何充分發(fā)揮優(yōu)勢，搶占十分有限的市場機會，率先幫助客戶完成BLA，實現(xiàn)第二個國產(chǎn)ADC上市，從而可以實現(xiàn)登頂制高點。
